Один из главных генетических факторов риска поздней формы болезни Альцгеймера, вариант гена APOE4, подрывает работу нейронных цепей мозга. Новое исследование ученых из MIT проливает свет на то, как именно это происходит: ген APOE4 нарушает процесс изоляции нейронов с помощью жировой оболочки, оптимизирующей их электрическую передачу.
Исследователи обнаружили, что APOE4 подавляет сигнальный путь Wnt в клетках-олигодендроцитах. Эти клетки отвечают за создание миелиновой оболочки — жирового «изолятора», который ускоряет передачу нервных импульсов. Когда Wnt-сигнализация нарушена, олигодендроциты накапливают капли жира вместо того, чтобы использовать их для формирования миелина. Это приводит к дефектной изоляции нейронов, что, в свою очередь, сказывается на функционировании мозга.
Самое важное — исследователи смогли не только выявить этот механизм, но и продемонстрировать его обратимость. Восстановив Wnt-сигнализацию в клетках, несущих APOE4, они добились возобновления миелинизации. Это удалось показать как в культурах человеческих клеток, так и в экспериментах на мышах, моделирующих болезнь Альцгеймера. Ключевым элементом в этом процессе оказалось ингибирование фермента GSK3b, избыточная активность которого в APOE4-клетках подавляет Wnt-сигнализацию. Обработка мышей препаратом, подавляющим GSK3b, привела к снижению накопления липидов и увеличению миелинизации в гиппокампе — области мозга, критически важной для памяти.
Это открытие имеет огромное значение. Оно не только раскрывает молекулярные причины, по которым APOE4 увеличивает риск болезни Альцгеймера, но и указывает на конкретную мишень для разработки новых лекарств. Возможность восстановить миелинизацию путем воздействия на GSK3b открывает путь к созданию терапий, направленных на защиту нейронных связей и замедление прогрессирования заболевания. Это шаг к тому, чтобы не просто бороться с симптомами, но и устранять первопричины на клеточном уровне.